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Agradecemos al Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt) la traducción de este recurso.

Esta edición del boletín de infohep.org está dedicada a las noticias del Congreso Internacional del Hígado de 2015, el 50 encuentro anual de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL, en sus siglas en inglés), que tuvo lugar entre el 22 y el 26 de abril en Viena (Austria).

En el congreso de este año, gran parte de las noticias más importantes sobre la investigación del tratamiento basado en antivirales de acción directa (DAA) frente a la hepatitis C se centraron en la eficacia y seguridad de las combinaciones libres de interferón en poblaciones clave. Con anterioridad, estas poblaciones especiales eran consideradas difíciles de curar empleando los tratamientos basados en interferón. Los datos presentados en el Congreso Internacional del Hígado de 2015 revelaron que los tratamientos libres de interferón ofrecen la posibilidad de curar la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) a un amplio abanico de poblaciones, muchas de las cuales necesitan urgentemente ser tratadas.

La hepatitis C aumenta el riesgo de que se produzca una enfermedad renal crónica, aunque el mecanismo por el cual el VHC provoca un daño renal sigue sin estar claro. Las personas con hepatitis C se enfrentan a una progresión más rápida de la enfermedad renal una vez la función renal empieza a disminuir y, como consecuencia, tienen más probabilidad de alcanzar antes un momento en donde necesiten diálisis y trasplante de riñón. Las personas con hepatitis C también corren un mayor riesgo de desarrollar diabetes tras la aparición de la enfermedad renal.

En los casos en que es necesario realizar un trasplante de riñón, las personas con hepatitis C corren un riesgo más elevado de sufrir un rechazo (lo que se conoce como ‘rechazo de injerto’) y una peor perspectiva de supervivencia tras el trasplante. Sin embargo, para muchas personas con hepatitis C que tienen una enfermedad renal grave, el trasplante seguirá fuera de su alcance. Como consecuencia de las peores tasas de supervivencia registradas entre las personas con hepatitis C trasplantadas, las personas con esta infección tienen una prioridad baja a la hora de recibir un trasplante de órgano.

Por todos estos motivos, la curación de la hepatitis C supone una parte esencial de un manejo eficaz de la enfermedad renal crónica en el caso de personas infectadas por VHC. Sin embargo, los tratamientos disponibles no han sido adecuados para las personas con enfermedad renal.

Dos estudios presentados en el Congreso Internacional del Hígado evidenciaron que el tratamiento con antivirales de acción directa puede curar a una elevada proporción de personas con una enfermedad renal avanzada, incluyendo aquellas que precisan de un tratamiento de diálisis.

La combinación en un comprimido de una sola toma diaria de grazoprevir y elbasvir curó la infección por VHC en el 99% de las personas con enfermedad renal crónica avanzada en el estudio C—SURFER. Este ensayo contó con la participación de 122 personas que presentaban una enfermedad renal crónica en estadios 3 o 4 y que recibieron tratamiento de forma inmediata, mientras que otras 113 pospusieron el inicio de la terapia. Tres cuartas partes de los participantes dependían de la diálisis. Grazoprevir (un inhibidor de la proteasa NS3/4) y elbasvir (un inhibidor del complejo de replicación NS5A) son dos fármacos desarrollados por Merck. La combinación se está estudiando como un régimen de un comprimido y una toma diaria, con o sin ribavirina. Los dos fármacos son activos frente a varios genotipos del VHC. Este estudio es el de mayor tamaño realizado hasta la fecha en personas con una enfermedad renal avanzada.

Un estudio de cohorte con pacientes de EE UU y Europa reveló que un régimen basado en el antiviral de acción directa sofosbuvir para tratar el VHC puede usarse de forma segura y eficaz en personas con una enfermedad renal muy avanzada, incluso cuando ya recurren a la diálisis. El estudio de cohorte internacional HCV-TARGET documentó las respuestas a los regímenes basados en sofosbuvir en personas con varios grados de enfermedad renal, incluyendo 19 personas en estadios 4 o 5 de la enfermedad renal crónica. El estudio reveló que entre el 80 y el 100% de las personas con una enfermedad renal avanzada se curaron de la hepatitis C, dependiendo del régimen utilizado.

Las personas con hepatitis C que no respondieron anteriormente a regímenes que contenían antivirales de acción directa pueden ser más difíciles de curar, debido a la presencia de resistencias a fármacos o debido a factores del huésped como la presencia de daño hepático (véase la sección sobre Cirrosis descompensada y pacientes trasplantados más abajo). Varios estudios sobre combinaciones sin interferón presentadas en el Congreso Internacional del Hígado mostraron que los nuevos regímenes pueden resultar muy eficaces en este grupo de pacientes. Los estudios también arrojaron más luz sobre el tema de qué pacientes podían necesitar ribavirina para poder alcanzar una cura.

El estudio C-EDGE en el que se prueba la combinación de los fármacos de Merck grazoprevir y elbasvir en personas con VHC de genotipo 1, 4 o 6 evidenció que:

• De las personas que no consiguieron curarse con interferón pegilado y ribavirina, entre el 92 y el 97% de todos los pacientes se curaron tras 12 o 16 semanas de tratamiento con grazoprevir y elbasvir (con o sin ribavirina).
• Las personas que presentaron una respuesta nula o parcial a un tratamiento previo mostraron unas tasas de curación más elevadas cuando recibieron ribavirina y fueron tratadas durante 16 semanas.
• Esto mismo se observó en las personas con cirrosis.

El doctor Xavier Forns, del Hospital Clínic de Barcelona, en su presentación de los resultados del estudio C-SALVAGE. Foto: Liz Highleyman, hivandhepatitis.com

El estudio C-SURFER en el que se probó la combinación de Merck de grazoprevir y elbasvir, más ribavirina, en personas infectadas por el genotipo 1 del VHC, reveló que:

• Entre las personas que no consiguieron curar la infección tras un tratamiento antiviral que contenía interferón pegilado y telaprevir, boceprevir o simeprevir, el 95% se curó tras 12 semanas de tratamiento.
• Las mutaciones basales de resistencia a los inhibidores de la proteasa no afectaron a la respuesta.

Un estudio sobre el retratamiento de personas que no consiguieron alcanzar una cura tras un tratamiento de 8 o 12 semanas de sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni) reveló que:

• Un ciclo de 24 semanas de tratamiento con el mismo régimen curó al 70% de los pacientes.
• La presencia de mutaciones de resistencia basales relacionadas con el NS5A afectaron a la respuesta.
• La mayor duración del tratamiento anterior redujo la probabilidad de la cura.

Hasta la fecha, las personas con una enfermedad hepática muy avanzada disponían muy pocas opciones de tratamiento de la hepatitis C y las respuestas a la terapia han sido muy pobres cuando se intentó tratarlas cuando tenían una cirrosis descompensada.

Las personas en un grado B en la escala de Child-Pugh tienen una función hepática significativamente dañada y corren el riesgo de sufrir progresión de la enfermedad a cirrosis descompensada.

En el encuentro se presentaron los resultados de cuatro estudios de gran tamaño sobre la eficacia de combinaciones antivirales de acción directa en personas con enfermedad hepática avanzada (grado B en la escala de Child-Pugh o enfermedad hepática descompensada).

El Dr. Ira Jacobson, de la Facultad de Medicina Weill-Cornell, en su presentación de los resultados del estudio C-SALT. Foto: Liz Highleyman, hivandhepatitis.com

El ensayo C-SALT, que probó grazoprevir y elbasvir, evidenció que un ciclo de tratamiento de doce semanas con esos dos fármacos curó el 90% de los casos de hepatitis C en personas con genotipos 1, 4 o 6 del virus. La respuestas fueron mejores en aquellas personas con menores puntuaciones (<7) en la escala de Child Pugh. A las personas participantes en este estudio no se les proporcionó ribavirina.

Fred Poordad, del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas (EE UU), en su presentación de los resultados del estudio ALLY-1. Foto: Liz Highleyman, hivandhepatitis.com

Un régimen de tratamiento sin interferón compuesto por sofosbuvir, daclatasvir y ribavirina durante doce semanas consiguió unas tasas de respuesta virológica sostenida del 83% en personas con hepatitis C y cirrosis avanzada y del 94% en el caso de personas que se habían sometido a un trasplante hepático. Las tasas de curación fueron similares entre las personas con el genotipo 3 del VHC –más difícil de tratar–, según los resultados del ensayo ALLY-1. En este estudio se inscribieron personas con cirrosis avanzada y trasplantadas con genotipos del 1 al 6 del VHC. El grupo de cirrosis avanzada incluyó a personas con cirrosis descompensada..

El profesor Rajender Reddy, de la Universidad de Pennsylvania, en su presentación del estudio HCV-TARGET en el Congreso Internacional del Hígado 2015. Foto: Liz Highleyman, hivandhepatitis.com

Dos estudios de cohorte de gran tamaño también evidenciaron que los tratamientos sin interferón basados en sofosbuvir ofrecen la posibilidad de curar a la mayor parte de las personas con cirrosis descompensada, aunque las tasas de curación fueron menores que las observadas en el estudio C-SALT. Este hecho probablemente se debió a que en estos estudios de cohorte en la vida real se trataron a personas con casos más graves de cirrosis (tres cuartas partes de las personas en el estudio HCV TARGET y el 90% en la cohorte inglesa del programa de acceso expandido tenían cirrosis descompensada). Estos estudios mostraron que el tener un daño hepático más grave no afectó a la respuesta al tratamiento, aunque los pacientes de mayor edad (>65 años) y aquellos con menores niveles de albúmina fueron más propensos a experimentar acontecimientos adversos graves, incluyendo el empeoramiento de la enfermedad hepática. En ambas cohortes, las tasas de respuesta en las personas con genotipo 3 fueron menores (39% en HCV TARGET, y entre el 43 y el 71%, según el régimen, en la cohorte inglesa).

No se dispuso de mucha información sobre la mejora o empeoramiento de la cirrosis en los ensayos clínicos y aún no está claro hasta qué punto el tratamiento de las personas con cirrosis avanzada reduce la necesidad de llevar a cabo un trasplante hepático o el riesgo de descompensación. No obstante, hay que señalar que los estudios de cohorte sí evidenciaron mejoras en la función hepática en una notable proporción de los pacientes.

Uno de los retos para los futuros estudios será la identificación del “punto de no retorno” en estos pacientes tan enfermos, donde un trasplante de hígado podría constituir una mejor opción que un tratamiento antiviral inmediato.

Graham Foster de la Universidad Queen Mary de Londres (Reino Unido), en su presentación de los resultados del estudio BOSON. Foto: Liz Highleyman, hivandhepatitis.com

El genotipo 3 del VHC sigue siendo más difícil de tratar con antivirales de acción directa que otros genotipos. En el estudio BOSON se compararon los resultados de administrar un tratamiento de 16 o 24 semanas de sofosbuvir y ribavirina frente a otro de 12 semanas de sofosbuvir y ribavirina más interferón pegilado en personas con VHC de genotipos 2 y 3. Una gran proporción de la población del estudio corría un elevado riesgo de mostrar una mala respuesta al tratamiento: aproximadamente la mitad eran no respondedores previos, aproximadamente un tercio tenía cirrosis y dos tercios tenían las variantes desfavorables del gen IL28B (relacionadas con una mala respuesta a interferón). El estudio reveló que el régimen con interferón fue más eficaz frente al genotipo 3, especialmente en personas con cirrosis (tasa de curación del 91%). En el genotipo 2, todos los regímenes mostraron una eficacia similar.

Un tratamiento de 12 semanas con la combinación de grazoprevir y elbasvir curó al 95% de las personas previamente no tratadas con los genotipos 1, 4 o 6 del VHC, según los resultados del ensayo C-EDGE. Se espera que el comprimido combinado de grazoprevir/elbasvir se presente en breve para su aprobación por los organismos reguladores de EE UU, Europa y otros países y es posible que reciba una respuesta positiva a finales de este año 2015. De ser así, supondrá la tercera combinación oral sin interferón que será comercializada exclusivamente por una compañía farmacéutica.

Jean-Michel Pawlotsky, en su presentación en el Congreso Internacional del Hígado. Foto: Liz Highleyman, hivandhepatitis.com

Durante el Congreso Internacional del Hígado, la Asociación Europea para el estudio del Hígado (EASL) hizo público un nuevo documento de recomendaciones de tratamiento. En dichas recomendaciones se hace hincapié en la importancia de priorizar a algunos grupos de población por su mayor riesgo de sufrir una progresión de la enfermedad hepática. Los expertos que presentaron las directrices dijeron que esto constituiría una práctica habitual en muchos países europeos hasta que se reduzcan los precios de los fármacos.

El tratamiento constituye una prioridad para las personas que tienen fibrosis avanzada o cirrosis (estadios F3-F4de la clasificación Metavir), incluyendo personas con cirrosis descompensada, que podrían beneficiarse en gran medida del tratamiento.

Otros grupos que tendrían prioridad alta serían las personas coinfectadas por VIH o el virus de la hepatitis B (VHB), las que están esperando un trasplante de hígado (o ya lo han hecho), las personas que presentan manifestaciones extrahepáticas clínicamente relevantes y las que presentan una fatiga debilitante.

Las directrices recomiendan un tratamiento sin interferón siempre que sea posible.

Las nuevas directrices incluyen los siguientes regímenes de tratamiento y los genotipos para los cuales están indicados:

Regímenes sin interferón:

• Sofosbuvir + ribavirina: genotipos 2 y 3
• Sofosbuvir/ledipasvir +/- ribavirina: genotipos 1, 4, 5 y 6
• Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir + dasabuvir +/- ribavirina: genotipo 1
• Sofosbuvir + simeprevir +/- ribavirina: genotipos 1 y 4
• Sofosbuvir + daclatasvir +/- ribavirina: todos los genotipos
• Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir +/- ribavirina: genotipo 4

Regímenes con interferón:

• Interferón pegilado alfa-2a + ribavirina + sofosbuvir: todos los genotipos
• Interferón pegilado alfa-2a + ribavirina + simeprevir: genotipos 1 y 4

La duración estándar de la terapia sin interferón generalmente es de 12 semanas. Algunas personas con el genotipo 1 y sin cirrosis pueden tomar sofosbuvir/ledipasvir durante apenas 8 semanas sin ribavirina. Las personas infectadas por el genotipo 1 que tienen cirrosis deberían añadir ribavirina o ampliar el tratamiento a 24 semanas. Aunque el subtipo 1a del VHC se considera más difícil de tratar que el 1b, las recomendaciones de tratamiento en general son similares.

Entre los genotipos, solo un puñado de regímenes están recomendados en el caso de personas con cirrosis descompensada: sofosbuvir más ribavirina (genotipos 2 y 3), y sofosbuvir con ledipasvir (genotipos 1, 4, 5 y 6) o daclatasvir (todos los genotipos).

Aunque las directrices de tratamiento europeas dan prioridad a las personas con un daño hepático avanzado, un análisis de las personas que reciben atención de la hepatitis C a través del sistema sanitario de EE UU para los veteranos del ejército (entre 1999 y 2010 había aproximadamente 187.000 veteranos diagnosticados de hepatitis C) reveló la existencia de una asociación muy sólida entre el tratamiento tardío y un mayor riesgo de sufrir enfermedad clínica y muerte. Este estudio examinó a las personas tratadas con interferón pegilado y ribavirina, que es menos eficaz en personas con cirrosis, por lo que no es sorprendente descubrir que las personas con cirrosis mostraron peores resultados a pesar del tratamiento. Sin embargo, el estudio también descubrió que las personas con cirrosis que fueron curadas seguían presentando un peor pronóstico a largo plazo que las que iniciaron el tratamiento con un daño hepático menos grave.

Otro estudio realizado en EE UU descubrió que aproximadamente una de cada cinco personas con hepatitis C en EE UU que desconocen que están infectadas pueden sufrir ya un daño hepático avanzado y es posible que necesiten tratamiento de forma urgente.

Un estudio francés, que contó con la participación de todas las personas hospitalizadas en Francia entre 2008 y 2012, halló que una elevada proporción de los eventos clínicos y muertes relacionadas con el hígado en personas con hepatitis C pueden atribuirse al alcohol o a la presencia de otras comorbiliades graves como la enfermedad renal. El consumo abusivo de alcohol fue muy prevalente entre las personas con hepatitis C hospitalizadas.

Por otro lado, solo el 14% de los eventos relacionados con el hígado en pacientes hospitalizados con hepatitis C se produjeron en personas que no consumían alcohol de forma abusiva o una comorbilidad grave.