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Un grand merci à Sylvie Beaumont pour cette traduction.

Cette édition du bulletin d’infohep est consacrée à l’actualité du Liver Meeting (Colloque sur les maladies du foie), organisé par l’association américaine pour l’étude des maladies du foie (AASLD), qui a eu lieu à San Francisco, aux Etats-Unis, du 13 au 17 novembre 2015.

L’association américaine pour l’étude des maladies du foie (AASLD) a averti lors du colloque sur les maladies du foie que trop de personnes atteintes d’une hépatite C se voyaient refuser le traitement par les sociétés d’assurances, sans donner de raisons médicales permettant de justifier leurs décisions.

Un nombre croissant d’études souligne l’importance du traitement en temps opportun, et démontre que la guérison de l’hépatite C a des bénéfices encore plus grands si la guérison intervient avant d’atteindre un stade avancé de la maladie du foie.

Les directives récentes de l’AASLD recommandent un traitement plus précoce de l’hépatite C, avant de pouvoir progresser vers un stade avancé de dommages hépatiques. « Le traitement de l’hépatite C qui mène à une guérison est la seule intervention réelle qui empêche la maladie de progresser » a déclaré l’AASLD dans une déclaration publiée pendant la conférence. “Une grande proportion des personnes vivant avec le VHC, qui ont peu ou pas de fibrose (stade F0-F2) progresseront vers la cirrhose en l’absence de traitement. Actuellement, il n’existe aucun moyen de savoir qui progressera vers le stade avancé d’une maladie hépatique”.

L’agence fédérale chargée d’établir les normes du programme d’assurances Medicaid pour les personnes à faibles revenus (Centres de Medicare & Services Medicaid) a écrit aux programmes Medicaid de chaque Etat, pour les aviser qu’ils sont censés couvrir les nouveaux traitements antiviraux sans interféron de l’hépatite C, sans restrictions injustifiées. L’agence a également écrit aux laboratoires pharmaceutiques qui fabriquent ces médicaments pour se renseigner sur des accords d’achat éventuels afin d’assurer un accès plus large.

Une enquête sur les ordonnances relatives aux hépatites C dans une chaine de pharmacies de quatre états américains, présentée pendant le colloque, a montré que près de la moitié des patients assurés via Medicaid, s’étaient vus refuser leurs ordonnances et, dans un nombre alarmant de cas, le bureau de Medicaid n’a pas pris la peine d’envoyer de lettre pour dire que le traitement ne serait pas financé, laissant les patients en attente et pas en mesure de faire appel contre la décision. L’étude a découvert que le remboursement a été refusé à une personne sur six ayant une assurance privée, ou une assurance Medicare pour les seniors et les personnes handicapées.

Le fardeau des cancers du foie et des cirrhoses dus à l’hépatite C est susceptible de continuer de croitre aux Etats-Unis malgré le traitement curatif de l’hépatite C, et les personnes atteintes d’une cirrhose au moment de leur guérison devront être surveillées à long terme pour le cancer du foie, ont montré les études présentées lors du colloque sur les maladies du foie.

Une analyse de la base de données de l’hôpital des anciens combattants (Veterans Affairs Hospital) a examiné l’influence de la guérison de l’hépatite C sur les risques de cancer du foie. L’étude a découvert que la guérison réduisait les risques de cancer du foie de 64% mais qu’elle ne les éliminait pas. Les personnes souffrant d’une cirrhose au moment de leur guérison étaient quatre fois et demi plus susceptibles de développer un cancer du foie que les personnes sans cirrhose, et c’était aussi le cas pour les personnes de plus de 65 ans par rapport aux personnes de moins de 55 ans.

Une deuxième étude a utilisé les tendances dans la population des anciens combattants pour prévoir ce qui allait se passer aux Etats-Unis. Les chercheurs ont observé que l’incidence des cirrhoses et des carcinomes hépatocellulaires continueraient probablement d’augmenter aux Etats-Unis jusqu’a 2021, et cela même en prenant en compte l’impact du traitement.

Les chercheurs d’une troisième étude ont conclu que la population des personnes atteintes d’une hépatite C ayant une cirrhose aux Etats-Unis était passée d’environ 170 000 pendant la période 1988-1994 à 370 000 pendant les années 2007 à 2012.

Les enquêteurs ont averti qu’étant donné l’absence de symptômes aux premiers stades de la cirrhose, beaucoup de personnes ne savaient pas forcément qu’elles avaient une hépatite et une maladie du foie grave, et les médecins devaient être particulièrement attentifs aux risques de cirrhose chez les personnes plus âgées atteintes d’une hépatite C, les diabétiques et les personnes ayant un indice élevé de masse corporelle.

Ces résultats soulignent l’importance du diagnostic précoce et du traitement rapide pour réduire les risques à vie de cancers du foie et pour réduire le fardeau général des problèmes de santé liés à l’hépatite C.

Les personnes qui ne prennent pas de traitement contre l’hépatite C avant un stade avancé de fibrose ou de cirrhose veulent savoir si le traitement peut réparer les dommages hépatiques. Un suivi à long-terme des personnes guéries de l’hépatite C est nécessaire pour répondre à cette question et pour prédire qui est plus susceptible de constater une amélioration.

Une étude sur 100 personnes atteintes d’une cirrhose qui avaient guéri de l’hépatite C grâce au traitement antiviral dans un hôpital des Etats-Unis a constaté que 69% des personnes au stade avancé de la fibrose et 55% des personnes ayant une cirrhose avaient constaté une amélioration de la santé de leur foie, selon les mesures par Fibroscan® (en utilisant l’élastographie transitoire, semblable à une échographie). En général, les lésions hépatiques se sont aggravées chez 6% seulement des personnes qui avaient été guéries de l’hépatite C. La période moyenne jusqu’à l’amélioration était de 2,5 ans chez les personnes au stade avancé de fibrose et 3 ans chez les personnes atteintes d’une cirrhose au début de l’étude. Les résultats ont constaté une amélioration plus rapide chez les personnes dont le foie était moins endommagé. Les chercheurs ont identifié certains facteurs dans cette étude qui prédisaient l’amélioration ou l’aggravation de la fibrose. Le diabète et les varices étaient associés à des chances réduites d’amélioration d’une fibrose.

Le virus de l’hépatite C se transmet facilement lorsque le matériel d’injection est partagé et les consommateurs de drogues injectables, anciens et actuels, ont un taux élevé d’infection (50 à 80% selon les études). Mais de nombreux prestataires et assureurs considèrent toujours les toxicomanes comme de mauvais candidats au traitement et les toxicomanes actifs sont exclus de la plupart des essais sur les nouvelles molécules antivirales à action directe.

La co-formulation de Merck, grazoprévir/elbasvir, a guéri l’hépatite C chez 92% des consommateurs de drogues injectables qui prenaient un traitement de substitution aux opiacés dans l’étude C-EDGE CO-STAR.

 “L’innocuité et la grande efficacité montrent de façon convaincante les avantages du traitement de l’hépatite C dans cette population”, a dit Dr Greg Dore de l’Institut Kirby de l’University de New South Wales en Australie. “Ces données devraient améliorer l’accès aux nouveaux traitements de l’hépatite C, y compris le retrait des restrictions à l’accès basées sur la consommation de drogues illégales. Cette étude devrait réassurer les prestataires qui s’inquiètent que les toxicomanes n’adhèreront pas au traitement contre les hépatites chroniques”.

L’infection de génotype 3 est associée à un risque accru de progression vers la fibrose ou le cancer du foie (carcinome hépatocellulaire) par rapport aux autres génotypes. Un choix de traitements efficaces et abordables pour les hépatites de ce génotype est un besoin important qui n’est pas encore satisfait.

L’hépatite C de génotype 3 est plus difficile à guérir que les autres génotypes et nécessite un traitement plus long avec la plupart des traitements. Le seul traitement approuvé de 12 semaines sans interféron est à base de daclatasvir (Daklinza) et de sofosbuvir (Sovaldi). Presque 30% des infections au niveau mondial sont de génotype 3, avec une concentration particulière sur le sous-continent indien et parmi les populations d’origine sud asiatique. Le génotype 3 est également très répandu dans la Fédération russe, en Scandinavie, en Thaïlande, au Brésil et en Australie.

Les résultats présentés au colloque montrent que l’association de daclatasvir (Daklinza) et de sofosbuvir est très efficace pour le traitement des infections de génotype 3.

L’essai ALLY-3, une étude post-commercialisation chez les personnes atteintes d’une fibrose avancée (stade F3) ou d’une cirrhose compensée, a montré qu’une association de daclatasvir, de sofosbuvir et de ribavirine a guéri 88% des individus traités en 12 semaines, et 92% des individus traités en 16 semaines. Les rapports de deux programmes d’accès humanitaire, en Allemagne et en France, ont montré de bons taux de guérison chez les personnes atteintes de cirrhose compensée et dans les petits groupes de personnes atteintes de cirrhoses décompensées traitées grâce à ces programmes d’accès humanitaire. L’étude allemande de cohorte n’a trouvé aucune différence entre les personnes qui ont pris de la ribavirine et celles qui ne l’avaient pas prise.

Plusieurs études présentées au cours du colloque ont montré que les nouveaux traitements expérimentaux ont également atteint un taux élevé de guérison parmi les personnes de génotype 3, sans utiliser de ribavirine.

AbbVie a présenté les résultats d’une étude de phase 2, un nouveau traitement sans interféron à base de deux médicaments. ABT-493 est un inhibiteur de protéase NS3/4A actif contre tous les génotypes de l’hépatite C. ABT-530 est un inhibiteur NS5A également actif contre tous les génotypes de l’hépatite C. Les deux molécules sont actives contre les variantes communes qui confèrent une résistance aux molécules de première génération de ces classes. L’étude a recruté des personnes qui n’avaient pas été traitées auparavant, ou des personnes qui n’avaient pas répondu à l’interféron pégylé et à la ribavirine, sans trace de cirrhose. L’association a guéri de 93 à 97% des personnes ayant une hépatite C de génotype 3 après 12 semaines de traitement.

Gilead a présenté les résultats de l’étude ASTRAL-3 après 12 semaines de traitement. Une co-formulation de sofosbuvir (Sovaldi) et de velpatasvir, un inhibiteur NS5A pan-génotypique, a produit une réponse prolongée chez 95% des personnes ayant une hépatite de génotype 3 plus difficile à traiter. Environ un quart des participants avaient l’habitude des traitements et 30% avaient une cirrhose.

Gilead a également présenté les résultats d’une étude où une troisième molécule, le vedroprevir, un inhibiteur de protéase, a été ajoutée au sofosbuvir et au velpatasvir. Le traitement a duré 6 ou 8 semaines. Dans le groupe de génotype 3 de cette étude de phase 2, le taux de réponse virale soutenue (SVR12) après 6 semaines était de 83% parmi la cohorte de personnes atteintes d’une cirrhose qui n’avaient jamais été traitées. Dans la cohorte de personnes habituées au traitement et atteintes de cirrhose, après 8 semaines de traitement, 100% avaient atteint SVR12.

Le traitement pan-génotypique de l’hépatite C se réfère à une association de médicaments efficace contre tous les génotypes de l’hépatite C. Les associations pan-génotypiques peuvent améliorer l’accès au traitement de plusieurs façons. La disponibilité de ce traitement permettrait de ne plus avoir à faire le test très cher de génotype avant le traitement, ce qui réduirait le coût général du traitement. Le traitement pan-génotypique simplifierait également la prestation des traitements dans les pays où plusieurs génotypes sont présents dans la population des personnes atteintes d’une hépatite C. Une seule association pourrait être prescrite à la plupart des patients, ce qui simplifierait l’approvisionnement et l’achat des médicaments. Traiter un plus grand nombre de personnes avec la même association rend la négociation des prix plus faciles.

Les nouvelles associations pan-génotypiques sont développées par plusieurs laboratoires. Plusieurs associations ont été présentées au colloque, dont la première pourrait recevoir son accord de commercialisation au premier semestre de 2016.

Gilead a présenté les résultats des quatre études ASTRAL, montrant que l’association de sofosbuvir et de velpatasvir, un inhibiteur NS5A pan-génotypique, a produit une réponse maintenue chez 99% des personnes atteintes d’une hépatite de type 1, 2, 4, 5 et 6 et chez 95% des génotypes 3 plus difficiles à traiter. Ces quatre grandes études ont traité 1797 personnes, dont 267 personnes dans l’étude ASTRAL-4 portant sur le traitement des personnes atteintes d’une cirrhose décompensée. L’étude ASTRAL-4 a noté des taux de SVR12 de 83 et 86% chez les personnes traitées au sofosbuvir/velpatasvir pendant 12 ou 24 semaines, respectivement, montant à 94% chez ceux qui avaient ajouté la ribavirine. L’effet de l’addition de la ribavirine a été plus prononcé chez les personnes ayant le génotype 3 qui souffraient d’une cirrhose décompensée: 50% seulement ont atteint SVR12 s’ils recevaient du sofosbuvir/velpatasvir sans ribavirine, par rapport à 85% lorsque la ribavirine a été rajoutée au traitement.

Cette association co-formulée est en cours d’examen pour l’obtention d’un accord de commercialisation aux Etats-Unis et dans l’Union européenne et sera probablement approuvée au cours du premier semestre 2016.

AbbVie a présenté les résultats des études de phase 2 de ses associations pan-génotypiques d’ABT-493, un inhibiteur de protéase NS3/4A actif contre tous les génotypes de l’hépatite C, et ABT-530, un inhibiteur NS5A également actif contre tous les génotypes de l’hépatite C. L’étude SURVEYOR-1 a essayé l’association chez les personnes ayant une hépatite de génotype 1 et l’étude SURVEYOR-2  sur les génotypes 2 et 3. Les études ont comparé plusieurs doses, avec ou sans ribavirine. Dans SURVEYOR-1, l’association a guéri de 97 à 100% des personnes sans cirrhose.  Dans SURVEYOR-2, l’association a guéri 96 à 100% des infections de génotype 2 et 93 à 97% des infections de génotype 3. Dans tous les cas, les participants ont reçu 12 semaines de traitement. Des études de phase 3 vont bientôt commencer, et les études vont également tester l’efficacité d’un traitement de 8 semaines.

La Medicines Patent Pool a annoncé cette semaine sa première licence pour un médicament contre l’hépatite C, après avoir signé un accord avec Bristol-Myers Squibb sur le daclatasvir, un antiviral à action directe qui peut guérir plusieurs génotypes de l’hépatite C. La licence libre de droits permettra de produire du daclatasvir générique pour la vente dans 112 pays à revenus faibles et intermédiaires, dont 76 sont classifiés par la banque mondiale comme étant des pays à revenus intermédiaires. Près des deux tiers de toutes les personnes vivant avec une hépatite C dans les pays à revenus faibles ou intermédiaires résident dans le territoire couvert par cet accord.

Il faut surtout  noter que la licence autorise les fabricants de médicaments génériques à développer des associations à doses fixes avec d’autres antiviraux à action directe pour créer des traitements pan-génotypiques puissants qui offrent le potentiel de traiter tous les six génotypes majeurs de l’hépatite C.

« La licence arrive peu de temps après l’annonce de la MPP concernant l’expansion de son mandat dans le domaine de l’hépatite C et sur les talons du dialogue de 6 mois entre les groupes de patients, la société civile et autres intervenants sur les meilleures approches pour améliorer l’accès aux nouvelles solutions curatives de l’hépatite C” a dit Greg Perry, le directeur exécutif de la MPP. “Nous pensons donc que la licence prend en compte les préoccupations des représentants des patients qui font campagne depuis quelques temps pour que les innovations qui peuvent sauver des vies, telles que le daclatasvir, puissent atteindre plus rapidement les patients ».

Des médecins français ont prévenu que le traitement de l’hépatite C au sofosbuvir peut être associé à un ralentissement du rythme cardiaque dans quelques cas rares. Dans une lettre au New England Journal of Medicine (Journal de médecine de la Nouvelle Angleterre), ils ont signalé trois cas de bradyarythmie grave, connue sous le nom de bradycardie.

La bradycardie a déjà été identifiée comme un risque potentiel pour les personnes qui prennent du sofosbuvir avec de l’amiodarone, un médicament utilisé pour traiter les arythmies cardiaques. Les cas français signalés sont les premiers à décrire des épisodes de bradycardie chez les personnes qui prennent du sofosbuvir sans amiodarone. Les auteurs disent, qu’avant de prescrire du sofosbuvir, les médecins devraient examiner les autres facteurs de risques de bradyarythmie et envisager de surveiller le rythme cardiaque pendant les premières semaines de traitement (tous les épisodes signalés ont eu lieu dans les 10 premiers jours de traitement).

Un rapport sur le Sommet Mondial de l’hépatite écrit par NAM et les présentations et les webcasts du Sommet mondial de l’hépatite sont désormais disponibles.

Nous avons récemment publié une fiche-info sur deux nouveaux médicaments utilisés pour traiter l’hépatite C: Le Viekirax (paritaprevir/ombitasvir/ritonavir) et l’Exviera (dasabuvir).

C’est une addition à nos six autres fiches-infos sur les traitements de l’hépatite C

Les fiches-infos se concentrent sur les médicaments antiviraux à action directe et font une synthèse sur leur mode de fonctionnement, la façon dont ils sont pris, ce que nous apprennent les résultats des études sur leur efficacité, les effets secondaires et les interactions médicamenteuses connues.

Les fiches-infos peuvent être lues en-ligne et sont conçues pour être imprimées et partagées.