Данный выпуск посвящается новостям с ежегодной встречи Европейской ассоциации исследователей заболеваний печени (EASL) - Международного конгресса по заболеваниям печени. Конгресс проходил в Париже с 11 по 15 апреля 2018.

Chiara Mazzarelli- исследователь гепатотранспантолог - на Международном конгрессе по заболеваниям печени 2018. Фотограф Лиз Хайлимэн

Противовирусные препараты прямого действия (ПППД) высокоэффективны в лечении вирусного гепатита С, хотя конечная задача терапии заключается в профилактике развития отдаленных осложнений гепатита С и снижения уровня смертности. Результаты Обзорного когортного систематического анализа 2017 подвергло сомнению благоприятное влияние излечения вирусного гепатита С (ВГС) при помощи ПППД на жизненный прогноз излеченных пациентов.  Данные этого анализа показали отсутствие достаточных доказательств в поддержку утверждения, что излечение ВГС инфекции приводит к уменьшению числа печеночных осложнений и снижению показателя смертности. Результаты анализа подверглись серьезной критике экспертов.

Так, результаты широкомасштабного проспективного исследования, проведенного в Италии, предоставило совершенно очевидные данные, подтверждающие, что излечение ВГС приводит к снижению риска смерти по причине печеночных осложнений. Исследование показало, что пациенты с компенсированным циррозом (стадия А по классификации Чайлд - Пью) были в 15 раз более склонны к развитию смертельных осложнений, если у них не удавалось достичь стойкого вирусологического ответа при использовании ПППД.  Представители этой группы населения также были предрасположены к более высокому риску смерти по причине сердечно-сосудистых заболеваний.

Шотландское исследование, в ходе которого проводилось наблюдение за всеми пролеченными пациентами с ВГС показало, что показатель декомпенсированной недостаточности печени на фоне цирроза печени среди лиц с хроническим ВГС снизился на 29% за период с 2013 по 2016 гг.. В течение этого периода 94% пролеченных пациентов с ВГС достигли стойкого вирусологического ответа на лечение.

Также, в ходе Европейского наблюдения за пациентами, подвергшихся трансплантации печени было выявлено, что несмотря на сохраняющуюся стабильность показателя проведенных трансплантаций печени в Европе за период между 2007 и 2017 годами, доля этих операций по причине цирроза печени на фоне вирусного гепатита С сократилась с 23% до 11%. Снижение числа трансплантаций по причине ВГС-ассоциируемых осложнений стало очевидным после 2014 года и особенно четко прослеживалось в подгруппе лиц с декомпенсированным циррозом. Показатель выживаемости после трансплантации печени среди лиц с ВГС также улучшился.

EASL экспертная комиссия на Международном конгрессе по заболеваниям печени 2018. Фотограф Лиз Хайлимэн

На Встрече гепатологов 2018, Европейская ассоциация исследователей заболеваний печени (EASL) выпустила обновленные рекомендации по лечению ВГС.  Новые рекомендации доступны на страницах онлайн журнала «Гепатология».

Рекомендации предназначены для всех европейских стран и включают в себя новейшие одобренные схемы для лечения вирусного гепатита С (ВГС) с поправкой на то, что ранее рекомендуемые схемы все еще могут быть использованы при отсутствии доступа к новейшим препаратам. Рекомендации упрощают лечебно-диагностический процесс за счет введения новейших схем терапии, позволяющих в большинстве случаев избежать необходимости в проведении генотипического тестирования ВГС и необходимости в проведении мониторинга терапевтического ответа.

Как и в предшествующем издани Клинических рекомендаций, EASL рекомендует проводить лечение всем лицам с ВГС, включая случаи несостоятельности предшествующих курсов терапии и случаи реинфекции.

В настоящее время Экспертная комиссия рекомендует использовать только   безинтерфероновые схемы ПППД-терапии (и без рибавирина) для ранее нелеченных лиц с наличием или без признаков цирроза; лиц с анамнезом предшествующего лечения на основе интерфероновых схем терапии или схем «софосбувира (Sovaldi) плюс рибавирин»; а также лиц независимо от их ВИЧ-статуса.

Эксперты рекомендуют использовать «софосбувир / велпатасвир» или «глекапревир / пибрентасвир» для лиц с генотипом 1a, 1b, 2, 3, 4, 5 и 6. В случаях ВГС генотип 3 также рекомендуется использовать «софосбувир / велпатасвир / воксилапревир». Рекомендуемая продолжительность курса терапии для «софосбувир / велпатасвир» - 12 недель, и 8 или 12 недель по схеме «глекапревир / пибрентасвир» для лиц с признаками или без признаков цирроза соответственно.

Экспертная комиссия также включила в свои рекомендации ранее предлагаемые генотип-зависящие варианты терапии, которые в некоторых странах могут быть более доступными и менее дорогостоящими вариантами терапии. Эксперты также заявили о возможности использования препаратов-дженериков при условии соблюдения принципов контроля за качеством препаратов.  «Софосбувир / ледипасвир (Харвони)» рекомендуется для лечения случаев ВГС генотип 1a, 1b, 4, 5 и 6, в то время как «гразопревир / элбасвир» - для лечения случаев ВГС генотип 1a, 1b и 4.  Схема терапии компании «AbbVie»  «омбитасвир / паритапревир / ритонавир / дасабувир (Виекиракс / Эксвиера) подходит только для лечения легко поддающихся терапии случаев ВГС генотип 1b.

Экспертная комиссия также разработала рекомендации по проведению повторных курсов терапии для лиц с декомпенсированным циррозом, а также рекомендации по проведению терапии до или после трансплантации печени. Для дополнительной информации см. полный текст статьи о новых рекомендациях.

Экспертная комиссия EASL по лечению рака печени на Международном конгрессе по заболеваниям печени 2018. Фотограф Лиз Хайлимэн

EASL также выпустила новые рекомендации по лечению гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

Рак печени занимает 5 место среди наиболее часто встречающихся видов рака и 2 место среди видов рака, приводящих к смерти: так ежегодно в мире регистрируется 854 000 новых случаев ГЦК и 810 000 смертельных исходов. Около 85% всех случаев регистрируются в странах Восточной Азии и субтропической Африки. На долю ГЦК приходится около 90% всех случаев первичного рака печени.

Экспертная комиссия рекомендует проводить программы усиленного скрининг-контроля для выявления лиц с повышенным риском ГЦК.   Регулярное наблюдение рекомендуются для лиц с циррозом печени и для лиц с фиброзом печени (стадия F3). Для этого рекомендуется проводить УЗИ брюшной полости каждые 6 месяцев.

Резекция печени и трансплантация печени рекомендуются в качестве терапии первого выбора на ранних стадиях рака печени. 

Радиочастотная термическая аблация относится к стандартному виду оказания помощи на ранних стадиях ГЦК для лиц с противопоказаниями к оперативному лечению.   Этаноловая аблация является дополнительным вариантом терапии. Обнадеживающие результаты показывает метод микроволновой аблации. В то же время существует недостаточно данных в поддержку эффективности радиотерапии с использованием внешнего источника излучения. 

После хирургического лечения часто возникают рецидивы опухоли, по этой причине контрольные наблюдения в течение первого года после лечения рекомендуется проводить каждые 3-4 месяца.

Со времени выхода в свет Рекомендаций 2012 года, наибольшим изменениям подверглась терапия с использованием препаратов системного действия (системная терапия).

Сорафениб (Нексавар) - стандартный вариант системной терапии первого выбора для лиц с распространенной ГЦК или для лиц с ранними стадиями заболевания, но с противопоказаниями к проведению локальной терапии либо с рецидивом заболевания после проведения локальной терапии. 

Согласно Рекомендациям, в качестве альтернативного варианта в запущенных случаях ГЦК у лиц с сохранной функцией печени возможно также использовать ленватиниб (Ленвима), эффективность которого не уступает эффективности сорафениба. 

Регорафениб (Стиварга) рекомендуется в качестве препарата второго выбора для лиц с прогрессирующим заболеванием на фоне применения сорафениба. Исследования также показывают, что кабозантиниб (выпускаемый в виде таблеток под названием Кабометикс или в капсулах под названием Кометрик) улучшает показатель выживаемости в этой группе пациентов.

Иммунотерапия для лечения рака печени еще не включена в EASL Рекомендации. В сентябре прошлого года, Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США одобрило использование препарата «ниволумаб (Опдиво)» в качестве препарата второго выбора для лиц с ВГС, в прошлом принимавших сорафениб. Однако этот препарат еще не доступен в Европе.

Йенс Риккэ (Jens Ricke) на Международном конгрессе заболеваний печени 2018. Фотограф Лиз Хайлимэн

Две исследовательские группы сообщили о результатах своих исследований по использованию комбинированного метода лечения лиц с раком печени, в ходе которого «сорафениб» - препарат системного действия - сочетался либо с селективной внутренней радиотерапией / радиоэмболизацией (англ. SIRT) или с трансартериальной химиоэмболизацией (англ. TACE) для лечения запущенных случаев рака печени. 

Исследование «SORAMIC», в ходе которого в Европе проводилось сравнение эффективности монотерапии с использованием «сорафениб» и комбинированного метода терапии «сорафениб + SIRT» у лиц с местно-распространенным некурабельным раком печени. Цель терапии состояла в улучшении симптомов заболевания.

В общей когорте участников, комбинация «Сорафениб + SIRT» не приводила к повышению продолжительности жизни пациентов по сравнению с монотерапией «сорафениб», хотя при анализе подгрупп участников исследования было выявлено, что комбинированный метод все же повышал продолжительность жизни среди лиц без цирроза печени, алкогольного гепатоза и у лиц моложе 65 лет.

В ходе исследования «STAH» в Южной Корее проводился отбор пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой, которые были рандомизированы на группу получающих только сорафениб или «сорафениб + ТАСЕ» (трансартериальная химиоэмболизация - введение химиопрепаратов в кровеносные сосуды, снабжающие опухоль). По результатам исследования в общей когорте участников не было выявлено разницы по продолжительности жизни, хотя наблюдалось повышение уровня выживаемости среди лиц, прошедших два или более курса химиоэмболизации. Продолжительность периода ремиссии (средняя продолжительность жизни до прогрессирования опухоли), а также ответная реакция опухоли на лечение были в более выражены в группе комбинированной терапии. Однако тяжелые формы нежелательных проявлений терапии также чаще возникали в группе комбинированной терапии. Исследователи пришли к выводу, что комбинированное лечение повышало продолжительность жизни у лиц, способных выдержать более одной процедуры химиоэмболизации, хотя они не выявили прогностические индикаторы, которые смогли бы помочь отбору лиц, способных пройти более одной процедуры.

Рецидивы гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) наблюдались в ранее проводимых исследованиях с участием лиц с ВГС, получавших терапию на основе противовирусных препаратов прямого действия (ПППД). В 2016 году итальянские исследователи заявили о неожиданно высоком уровне рецидивов рака печени у лиц, пролеченных ПППД, и предупредили о необходимости проведения тщательного мониторинга на ГЦК среди пациентов, пролеченных ПППД.   Последующее наблюдение не выявило повышенного риска ГЦК после лечения ПППД.

Три исследования (два многоцентровых и одно ретроспективное исследование), проведенные в Италии, сообщили на конференции о потенциальном риске рецидива заболевания.  Результаты исследований показали:

• Риск рецидива рака печени вплотную ассоциировался с несостоятельностью терапии с использованием ПППД и с более коротким периодом между достижением полного ответа на лечение по поводу рака печени и началом терапии ПППД.
• Большинство всех новых случаев ГЦК и случаев рецидива опухоли возникали в течение первого года от начала ПППД.

Предварительные результаты исследования «STORM-C-1». Фотография из архива: @DNDi

Совместное использование софосбувира и нового препарат из группы ингибитор репликационного фермента NS5A «равидасвир» (ravidasvir) способствовало достижению 97%-показателя излечения среди лиц с ВГС в Малайзии, что предоставляет безопасный и эффективный вариант терапии ВГС для стран с низким и средним уровнем дохода населения  всего за $300 или даже меньше, заявили исследователи Инициативы «Препараты для Лечения Пренебрегаемых Заболеваний» (DNDi) в день открытия Конгресса.

В мире насчитывается около 70 миллионов человек с вирусным гепатитом С, хотя доступ к терапии ограничен высокими ценами на препараты и отсутствием инвестиций государства в здравоохранение и в лечебно-профилактические программы.

Доступный по цене пангенотипичный вариант терапии позволит многим странам с низким и средним уровнем дохода населения расширить доступ населения к терапии ВГС без необходимости в проведении генотипирования, что позволит снизить стоимость обследования и лечения каждого пациента.

Равидасвир (Ravidasvir) относится к группе ингибиторов NS5A. Препарат был разработан компанией «Presidio Pharmaceuticals» и передан Египетской фармацевтической компании «Pharco Pharmaceuticals» для дальнейшей разработки и распространения в странах с низким и средним уровнем дохода населения. Комбинация «софосбувир / равидасвир» уже прошла апробацию в Египте среди лиц с ВГС генотип 4. Данная комбинация потенциально может быть использована для лечения всех генотипов ВГС.

Цель исследования «STORM-С-1», проводимого в Малайзии организацией «DNDi», заключалась в апробации эффективности и безопасности (токсического профиля) комбинации «софосбувир / равидасвир».  В исследование зачислялись лица с различными генотипами ВГС, включая лиц с компенсированным циррозом и лиц с несостоятельностью интерфероновых режимов терапии.

С октября 2016 по июнь 2018 года в исследование было зачислено 300 жителей Малайзии и Таиланда. Исследование проводилось по принципу открытого исследования. Участники без признаков цирроза печени получали 12-недельный курс терапии «равидасвир / софосбувир (200/400мг)», в то время как лица с компенсированным циррозом (стадия А по классификации Чайлд-Пью) получали 24-недельный курс терапии по той же схеме.

Показатель излечиваемости оказался на очень высоком уровне. По результатам анализа всех участников, у 97% удалось достичь стойкого вирусологического ответа (у 99% с генотипом 1а, у 100% с генотипом 1b и 2 и у 97% с генотипом 3). Уровень излечиваемости среди лиц с генотипом 6 был несколько ниже и составил 81%.

«Эти данные указывают на то, что эффективность комбинированного препарата «софосбувир / равидасвир» сопоставима с наилучшими вариантами терапии ВГС, доступными на сегодняшний день, и по очень доступной цене, что предлагает альтернативный вариант терапии для стран, не включенных в программу доступа фармацевтических компаний,» сказал Бернард Пекул (Bernard Pécoul), Исполнительный директор «DNDi».

Скотт Джонсон (Scott Johnson) на Международном конгрессе заболеваний печени 2018. Фотограф Лиз Хайлимэн

В Шотландии раннее проведение ВГС-терапии будет высоко-экономично по сравнению с отсрочкой терапии до появления признаков выраженного фиброза или цирроза печени, по данным анализа экономической выгодности, представленного на Конгрессе.

Фармацевтические компании «Medicus Economics» и  «AbbVie»  - производители комбинированного препарата «глекапревир / пибрентасвир (Мавирет)»  - на основе официальных данных развития и течения заболевания и официальных эпидемиологических характеристик ВГС-популяции Шотландии разработали статистическую модель прогрессирования заболевания.

При начале ВГС-терапии на стадиях фиброза печени F0 / F1, пожизненный риск развития декомпенсированного цирроза составит всего 4%. Этот показатель повысится до 11,6%, если терапия будет начинаться на стадии F4 фиброза.  Отсрочка лечения даже до появления признаков фиброза F2 приведет к повышению риска декомпенсированного цирроза до 8,9%.

Повышение пожизненного риска развития гепатоцеллюлярного карциномы (ГЦК) и смертельного исхода особенно четко будет прослеживаться среди лиц, начинающих терапию в стадии F4 фиброза.  Модель показала, что риск развития ГЦК и риск смертельного исхода по причине любых печеночных осложнений в этой группе населения составит 35,2% и 41,1% соответственно.

Затраты на медицинское обслуживание пациентов, начинающих терапию на стадии F0/F1, составит £32 966. Отсрочка терапии до стадии F4 приведет к повышению затрат до £60 963 за счет дополнительных затрат, необходимых для лечения цирроза печени.   Проведение терапии будет высокоэкономичным при начале терапии на стадиях фиброза F0/F1 или F2/F3.

Алисон Бойле (Alison Boyle) на Международном конгрессе заболеваний печени 2018. Фотография из архива: @katjc1

Успешное лечение случаев ВГС генотипа 3 может быть завершено в течение 8 недель у лиц без признаков цирроза - по данным трех исследований, представленных на Конгрессе.

Генотип 3 наиболее часто встречается среди потребителей инъекционных наркотиков   Этот генотип относится к «трудно поддающемуся лечению» типу инфекции, хотя последние данные по использованию новых препаратов среди лиц с ВГС генотип 3 показали высокий уровень излечиваемости.

Шотландское исследование с участием ПИН, получающих заместительную терапию по поводу опиоидной зависимости через сеть региональных аптек, показало, что 8-недельный курс терапии «софосбувир / велпатасвир» (Эпклуса) позволял вылечить 93% случаев инфекции. В исследование зачислялись лица с F2/3 степенью фиброза печени, лица, активно принимающие инъекционные наркотики, и лица на ранних стадиях реабилитационного процесса, получающих заместительную терапию по принципу прямого наблюдения. 

Маркус Корнберг на Международном конгрессе заболеваний печени 2018. Фотограф Лиз Хайлимэн

Предварительные данные Германского Реестра ВГС показывают, что 8-недельный курс «глекапревир / пибрентасвир» (Мавирет) позволяет излечить 97% случаев ВГС у лиц с компенсированным циррозом или без признаков цирроза.  Большинство случаев инфекции были вызваны генотипом 1а (34%) и генотипом 3 (35%), при этом когорта в своем большинстве состояла из раннее нелеченных лиц мужского пола. 

«Данная когорта была относительно здоровой. Наше впечатление, что большинство пациентов с запущенными стадиями цирроза в Германии уже пролечены. Данная когорта включает в себя более молодых представителей, которые вероятнее всего являются потребителями наркотиков,» - сказал д-р Томас Берг из Лейпцигского университета.

Итальянские исследователи также сообщили о результатах наблюдения с участием 639 лиц, прошедших 8-недельный курс терапии «глекапревир / пибрентасвир», и 84 лиц, прошедших 12- или 16-недельный курс терапии по этой же схеме по причине наличия у них признаков цирроза или в связи с наличием у них анамнеза предыдущего лечения по поводу ВГС. Почти все представители 8-недельной когорты имели признаки умеренного фиброза (90% -  F0-F2 фиброз, остальные - F3 или F4).

Предварительные результаты были доступны у 314 участников из группы 8-недельной терапии, у которых к этому времени уже были получены результаты контрольного анализа на 4 неделе после завершения терапии (СВО4) и у 44 участников, у которых уже были доступны окончательные результаты контрольных анализов СВО12.  В каждой группе, только у одного представителя на этом этапе определялся рецидив заболевания, что по данным СВО4 и СВО12 приравнивался к уровню излечиваемости 99,7% и 97,7% соответственно.