En el boletín de infohep de este mes se recogen las principales novedades del Congreso Internacional Digital del Hígado 2020, el encuentro anual de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL, en sus siglas en inglés), que tuvo lugar del 27 al 29 de agosto. La edición de este año se celebró de forma virtual debido al coronavirus.

En el sitio web oficial de la conferencia podrás encontrar más información y descargarte los abstracts de los estudios presentados. También encontrarás los vídeos más destacados de la conferencia en este enlace.

Gamal Shiha, del Instituto y Hospital Egipcios para la Investigación del Hígado, durante su presentación en la EASL 2020.

Tres nuevos métodos basados en el uso de parámetros clínicos fácilmente disponibles pueden ayudar a predecir qué personas tendrían más posibilidades de desarrollar un carcinoma hepatocelular tras haber alcanzado una respuesta virológica sostenida al tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC), según han concluido diversos estudios presentados en el reciente Congreso Internacional Digital del Hígado 2020.

El análisis de los datos procedentes de la cohorte francesa ANRS C022 HEPATHER permitió identificar once variables relacionadas con el desarrollo de carcinoma hepatocelular, incluyendo ser de sexo masculino, tener más de 64 años, presentar una infección por el genotipo 3 del VHC, tener un tiempo prolongado de protrombina (una medida de la capacidad de coagulación de la sangre), los niveles de alfa-fetoproteína y la puntuación en la escala FIB-4. El equipo de investigadores asignó un punto a cada variable y elaboró una escala compuesta de medición de riesgo de carcinoma hepatocelular. Las personas con una puntuación por debajo de 6 puntos se consideraron en situación de bajo riesgo, las que tenían una puntuación entre 6 y 11, como en situación de riesgo medio y las que tenían puntuaciones de 11 o más, como en situación de alto riesgo.

Después de tres años de seguimiento, apenas el 2% de las personas con puntuaciones consideradas de bajo riesgo desarrollaron ese tipo de cáncer. Dicho porcentaje se elevó al 7% en el caso de las que tenían puntuaciones consideradas en la franja de riesgo medio, y hasta el 23% en el caso de las que tenían puntuaciones calificadas como de riesgo alto. Las personas con puntuaciones elevadas comenzaron a experimentar un aumento pronunciado en las tasas de incidencia de cáncer de hígado incluso durante el primer año de seguimiento, mientras que las que tenían puntuaciones bajas o medias experimentaron un aumento más gradual.

Por su parte, otros dos estudios (uno de ellos realizado en Francia y otro en Egipto) también elaboraron escalas de puntuación (basadas en la fase de la fibrosis y los resultados de diversos marcadores de pruebas de laboratorio, antes y después del tratamiento) que fueron capaces de predecir qué personas corrían un mayor riesgo de desarrollar un carcinoma hepatocelular.

Bruno Sangro, durante la presentación de los resultados del ensayo CheckMate 040 en la EASL 2020.

Hasta tres regímenes de inmunoterapia basados en inhibidores del punto de control inmunitario muestran un efecto prometedor en el tratamiento del carcinoma hepatocelular (el tipo más común de cáncer de hígado), según las conclusiones de varias presentaciones de última hora realizadas en la conferencia.

Los inhibidores del punto de control inmunitario (frecuentemente referidos con la expresión inglesa checkpoint inhibitors) son anticuerpos monoclonales que ayudan al sistema inmunitario a combatir el cáncer. Atezolizumab (Tecentriq), nivolumab (Opdivo) y pembrolizumab (Keytruda) interfieren con PD-1, un punto de control inmunitario que presentan las células T y cuya misión es regular la función inmunitaria, restaurando así la actividad de las células T frente a los tumores. Ipilimumab (Yervoy) actúa sobre CTLA-4, otro punto de control inmunitario diferente que suprime la replicación de las células T.

Los resultados primarios publicados recientemente en The New England Journal of Medicine revelaron que el uso conjunto de atezolizumab y bevacizumab redujo el riesgo de muerte en comparación con el empleo de sorafenib. Tras un año de tratamiento, las tasas de supervivencia general fueron del 67% y el 55% (de forma respectiva para los dos tratamientos mencionados). Por su parte, la mediana del tiempo de supervivencia sin progresión fue de 6,8 meses frente a 4,3, de forma respectiva.

Los resultados de seguridad de un estudio de fase 3 en el que se probó el uso de atezolizumab junto con bevacizumab revelaron que la combinación no provocó una tasa más elevada de acontecimientos adversos, en comparación con sorafenib. Los efectos secundarios más habituales relacionados con la combinación de atezolizumab y bevacizumab fueron: hipertensión, presencia de proteínas en la orina, fatiga y elevación de la enzima hepática AST. A pesar de que los eventos adversos de tipo inmunitario fueron más frecuentes en el grupo de atezolizumab y bevacizumab, en general pudieron manejarse gracias a corticosteroides.

A partir de los sólidos resultados de eficacia observados y los resultados clínicos comunicados por los pacientes, además de la evaluación en profundidad de la seguridad presentada en el Congreso Internacional Digital del Hígado, el equipo de investigadores llegó a la conclusión de que la combinación de atezolizumab y bevacizumab "debería considerarse un nuevo estándar de atención" para las personas con cáncer de hígado avanzado.

También se presentaron los resultados de las primeras fases de los estudios donde se prueban las combinaciones de nivolumab más ipilimumab y de pembrolizumab más lenvatinib, que revelan que estas combinaciones presentan una actividad prometedora para el tratamiento del carcinoma hepatocelular avanzado.

Mathieu Chalouni, de la Universidad de Bordeaux (Francia), en su presentación en la EASL 2020.

Las personas con el VIH no corren un mayor riesgo de sufrir complicaciones hepáticas ni de muerte por enfermedad hepática tras finalizar un tratamiento frente al virus de la hepatitis C (VHC) basado en antivirales de acción directa, según los resultados de la cohorte francesa HEPAVIH, presentados en la conferencia.

En el estudio se emparejaron personas con el VIH coinfectadas por el VHC con personas que solo tenían hepatitis C y se observó la mortalidad por causas relacionadas y no relacionadas con problemas hepáticos tras el tratamiento con antivirales de acción directa. El estudio contó con un total de 2.049 personas infectadas únicamente por hepatitis C y 592 personas coinfectadas. Se realizó el seguimiento de las personas participantes a lo largo de una mediana de 2,8 años tras la finalización del tratamiento.

No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en cuanto a la incidencia de eventos relacionados con el hígado ni respecto a la mortalidad relacionada con problemas hepáticos. No obstante, en las personas con el VIH se observó una tendencia hacia una mayor mortalidad no relacionada con problemas hepáticos. En su presentación del estudio, Mathieu Chalouni afirmó que el mayor riesgo de mortalidad por problemas no relacionados con el hígado podría explicarse por la inflamación y la inmunodeficiencia relacionadas con el VIH, aunque también por la mayor tasa de consumo de alcohol y tabaco en ese grupo de población. Como se puede leer en un artículo publicado este mes en Journal of Hepatology, esta cohorte presentaba un mayor riesgo de sufrir cáncer distinto al de hígado, así como de cánceres no definitorios de sida, y estas fueron las principales causas de muerte entre las personas con el VIH durante el período de seguimiento.

El doctor Thomas Marjot, de la Universidad de Oxford, durante su presentación en la EASL 2020.

Las personas que presentan un caso de cirrosis hepática avanzada son más propensas a sufrir complicaciones graves con la COVID-19 y a morir por este motivo, pero las que han sido sometidas a un trasplante de hígado no parecen correr un mayor riesgo, según se informó en la conferencia.

El doctor Thomas Marjot, junto con un equipo de colaboradores de la Universidad de Oxford (Reino Unido), analizó los datos procedentes de dos registros internacionales de personas con enfermedad hepática y COVID-19. El registro SECURE-Cirrhosis incluye informes de casos de América del Norte y del Sur y de partes de Asia, mientras que el registro COVID-HEP de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL, en sus siglas en inglés) incluye informes procedentes del resto del mundo. El doctor Marjot presentó los resultados clínicos de 745 personas con enfermedad hepática crónica y COVID-19 (de las que 386 habían acabado desarrollando cirrosis) registradas hasta el 8 de julio de 2020.

El análisis comparó los datos de las personas sin cirrosis con las que tenían cirrosis de clase A, B y C en la escala de Child-Pugh (siendo C la de mayor gravedad).

Al aumentar el nivel de gravedad de la enfermedad hepática, el riesgo de sufrir resultados clínicos adversos (como ingreso en la unidad de cuidados intensivos, necesidad de ventilación mecánica o muerte) aumentó de manera gradual.

La mayor parte de las personas sin cirrosis sobrevivieron, y la tasa de mortalidad fue del 8% entre las que fueron hospitalizadas y del 21% entre las que recibieron ventilación mecánica. En cuanto a las personas con cirrosis de clase A en la escala de Child-Pugh, la tasa de mortalidad fue del 22% una vez hospitalizadas y del 52% entre las que necesitaron respirador. En lo que respecta a las personas con cirrosis de clase B, las tasas de mortalidad fueron del 39% y 74%, respectivamente. Por último, entre las que tenían cirrosis de clase C, fallecieron más de la mitad de las que fueron hospitalizadas (54%) y casi la totalidad de las que necesitaron respiradores (90%).

La causa más frecuente de muerte entre las personas con cirrosis y COVID-19 fue la enfermedad respiratoria (71%), superando con creces los fallecimientos relacionados con problemas hepáticos (19%) y por problemas cardíacos (5%). Casi la mitad de las personas con cirrosis (46%) experimentaron descompensación hepática, pero incluso en este subgrupo de pacientes, la enfermedad pulmonar fue la principal causa de muerte, por encima de las complicaciones hepáticas (64% frente a 24%, de forma respectiva).

La profesora Marina Berenguer Haym, de la Universidad de Valencia (España), presentó un análisis de los resultados clínicos de las personas receptoras de trasplantes de hígado que tuvieron la COVID-19, a partir de los datos procedentes de las dos bases de datos mencionadas, y los resultados se publicaron en The Lancet Gastroenterology and Hepatology.

En su análisis se incluyeron datos de 181 personas en 18 países que recibieron un trasplante de hígado y tuvieron la COVID-19. El grupo de control estuvo compuesto por 627 personas con la COVID-19, pero que no habían recibido ningún trasplante.

Las personas trasplantadas y las no trasplantadas presentaron tasas de hospitalización por la COVID-19 similares (82% frente a 76%, de forma respectiva). No obstante, las personas trasplantadas fueron más propensas a ser ingresadas en cuidados intensivos (28% frente al 8%) y a necesitar un respirador (20% frente al 5%). A pesar de ello, el grupo de personas con trasplante presentaron una tasa de mortalidad algo inferior a la de las personas no trasplantadas (19% frente al 27%).

"Deberíamos asegurarnos de que profesionales médicos y responsables de políticas sanitarias sean conscientes de que el trasplante de hígado no hace que haya una mayor susceptibilidad a sufrir un resultado clínico adverso", declaró profesor Thomas Berg, de la Universidad de Leipzig (Alemania), en el curso de una reunión informativa para la prensa que tuvo lugar antes de la conferencia. Durante la misma, sugirió que es más preocupante que las personas con enfermedades hepáticas puedan evitar la atención médica por miedo a la COVID-19, lo que podría traer consigo olas de complicaciones hepáticas avanzadas en el futuro.

Uno de los temas destacados de la conferencia fue el de los tratamientos experimentales de la hepatitis B.

La hepatitis B es una infección crónica y los tratamientos actuales permiten controlar la replicación viral y reducir el daño hepático, pero no pueden curar la infección.

Los fármacos de la familia de los análogos de nucleósido o nucleótido (ITIN) consiguen bloquear la replicación del virus de la hepatitis B (VHB) pero no la producción del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) ni impiden la reposición del reservorio de ADNccc (ADN circular cerrado covalentemente) del virus en los hepatocitos, lo que permite que se retome la replicación viral al interrumpir el tratamiento. Por este motivo, para controlar la replicación del VHB, debe mantenerse de forma indefinida la terapia con ITIN.

Se considera que la estrategia con más posibilidades de alcanzar una cura funcional de la hepatitis B (es decir, la supresión del virus sin necesidad de tratamiento) pasaría por la combinación de estos ITIN con otros fármacos antivirales capaces de bloquear directamente la entrada del virus en los hepatocitos, o de impedir la producción de proteínas virales.

Una "cura funcional" significaría que todos los antígenos (por ejemplo, HBsAg o HBeAg) y el ADN viral del VHB desaparecerían de la sangre y solo quedarían los anticuerpos. Sin embargo, el ADNccc del VHB permanecería en las células del hígado. Hasta ahora, no es posible eliminar el ADNccc del VHB de las células hepáticas, algo que se acercaría más a una "cura esterilizante". Este ADN viral constituye el reservorio que favorece que se mantenga la replicación viral.

JNJ-3989, es un tratamiento basado en el ARN pequeño de interferencia (o ARN de silenciamiento) que están desarrollando Arrowhead y Janssen (una empresa del grupo Johnson & Johnson). El ARN pequeño de interferencia se une al ARN mensajero (ARNm) de la célula, evitando así la transcripción del ARNm que utiliza el virus para generar proteínas necesarias para su replicación, como la polimerasa del VHB y el HBsAg.

El profesor Edward Gane presentó en la conferencia los datos a la semana 48 de seguimiento de un estudio de fase 2 para probar este compuesto. Cuarenta y ocho semanas después de la última inyección de JNJ-3989, el 34% de los participantes mantuvieron una reducción en el nivel de HBsAg de al menos 1 log₁₀ UI/mL. En el futuro, se comprobará el resultado a la semana 48 del uso de JNJ-3989 e ITIN, añadiendo o no JNJ-6379 (un fármaco que actúa como modulador de ensamblaje de cápside).

Por otro lado, GSK-3228836 es un oligonucleótido en antisentido, una cadena de ácido nucleico diseñada para cortar el ARN del VHB, evitando la transcripción de las proteínas virales. Este producto lo está desarrollando la empresa farmacéutica GlaxoSmithKline. Los resultados del estudio de fase 2a presentados en la conferencia reflejaron una reducción media en el nivel de HBsAg de -1,55 log₁₀ UI/mL al día 29, comparado con ningún cambio en el grupo de placebo en personas que no habían sido tratadas con anterioridad con ITIN. Se realizarán ensayos de fase 2b para probar períodos de dosificación más largos de GSK-3228836.

Sin embargo, selgantolimod, un agonista del receptor tipo Toll (TLR, en sus siglas en inglés) diseñado para mejorar las respuestas inmunitarias frente al VHB, apenas mostró un modesto efecto sobre los niveles de HBsAg en un estudio de seguridad y eficacia de fase 2.

Selgantolimod es un tratamiento inmunomodulador que puede mejorar la respuesta inmunitaria frente al virus de la hepatitis B. Los agonistas de los TLR son compuestos que pueden hacer que dichos receptores en el hígado generen interferones y activen las células asesinas naturales y las células T para que actúen frente al VHB. En la actualidad, hay diversas empresas que están desarrollando este tipo de compuestos como posibles tratamientos inmunomoduladores frente a la hepatitis B.

El estudio de fase 2 reveló que solamente una de las 36 personas que recibieron selgantolimod experimentó una reducción del nivel de HBsAg superior a 1 log₁₀ UI/mL.

El profesor Heiner Wedemeyer, del Hospital Universitario de Essen.

Una dosis elevada de bulevirtida (Hepcludex) combinada con interferón pegilado alfa-2a (Pegasys) o tenofovir disoproxil fumarato (TDF; Viread) consiguió suprimir el virus de la hepatitis delta (VHD), según una presentación realizada en la conferencia. Además, la tercera parte de las personas que tomaban bulevirtida más tenofovir TDF mantuvieron una carga viral del VHD indetectable tras interrumpir la toma del medicamento. El 31 de julio de 2020, la Unión Europea aprobó el uso de bulevirtida para el tratamiento de la hepatitis D.

Solo uno de cada cuatro países desarrollados se encuentra en vías de erradicar la hepatitis C para el año 2030 y, de mantenerse el ritmo actual de progreso, casi dos terceras partes de dichos países no alcanzarán los objetivos fijados antes de 20 años, según ha concluido un análisis de 45 países presentado en la conferencia por Homie Razavi, del Centro para el Análisis de Enfermedades (CDA, en sus siglas en inglés).

En 2016, los estados miembros de la Organización Mundial de la Salud (OMS) acordaron un plan de trabajo para conseguir eliminar la hepatitis B y C antes del año 2030. Así, se fijaron objetivos dirigidos a reducir en un 65% el número de muertes por hepatitis B y C (a través del diagnóstico del 90% de los casos de infección y el tratamiento del 80% de las personas elegibles) y disminuir en un 90% el número de nuevas infecciones (el objetivo de incidencia anterior era del 80%).

El Centro para el Análisis de Enfermedades utilizó los datos más actualizados sobre las tasas de diagnóstico y tratamiento para crear un modelo matemático a fin de predecir las reducciones de la mortalidad y la incidencia de la hepatitis C en 45 países de ingresos elevados.

El informe de progreso de este año (donde se actualizan los resultados de un análisis presentado en 2019) revela que once países tienen posibilidades de lograr la eliminación de dichas hepatitis para 2030, frente a los nueve que se preveían en 2019.

Según este nuevo análisis, los países que deberían ser capaces de alcanzar los objetivos para el año 2030 son Alemania, Australia, Canadá, España, Francia, Islandia, Italia, Japón, Reino Unido, Suiza y Suecia.