В этом месяце информационный бюллетень освещает ключевые новости с  Международного конгресса по заболеваниям печени 2020 г. - ежегодного форума Европейской ассоциацией исследователей заболеваний печени (EASL) - прошедшего с 27 по 29 августа 2020 года. По причине пандемии коронавируса, в этом году конференция проводилась в виртуальном режиме.

Посетите официальный сайт форума, на котором вы можете найти дополнительную информацию о конгрессе и загрузить журнал абстрактов конференции. Посмотреть основные видео-репортажи с конференции вы можете по этой ссылке.

Презентация Гамаль Шиха из Египетского Научно-исследовательского Института и Клинического Центра по заболеваниям печени на EASL 2020.

Три новых метода, которые используют легкодоступные клинико-лабораторные показатели, позволяют предсказать риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) после достижения устойчивого вирусологического ответа на терапию гепатита С - по результатам исследований, представленных на Виртуальном Конгрессе по заболеваниям печени 2020.

Анализ французской когорты «ANRS C022 HEPATHER» выявил одиннадцать факторов, ассоциируемых с развитием ГЦК, среди которых: мужской пол, возраст старше 64 лет, 3 генотип ВГС, удлинение протромбинового времени (одного из показателей свертывания крови), уровень альфа-фетопротеина (АФП) и 4 стадия фиброза печени (FIB-4). Каждому фактору был присвоен определенный балл, что позволяет вычислить суммарный показатель риска возникновения ГЦК. Суммарный показатель ниже 6 расценивается как низкий уровень риска развития ГЦК, показатель от 6 до 11 относится к среднему уровню риска, а показатель 11 и выше - к высокому риску развития ГЦК.

Через три года наблюдения только у 2% лиц с низким уровнем риска возникла ГЦК, этот показатель повышался до 7% у лиц со средним риском и до 23% у лиц с высоким уровнем риска. У лиц с высоким суммарным показателем риска наблюдалось резкое увеличение случаев рака печенки уже в первый год наблюдения, в то время как у лиц с низким или средним уровнем риска наблюдался постепенный рост заболеваемости ГЦК.

Два других исследования (проводимые во Франции и в Египте) также обнаружили, что системы оценки риска на основе стадии фиброза и лабораторных показателей до и после лечения могли предсказать, кто подвергался наиболее высокому риску ГЦК.

Бруно Сангро предоставляет результаты исследования «Checkmate 040» на Конгрессе EASL 2020.

Три схемы иммунотерапии с использованием ингибиторов «иммунных контрольных точек» показывают обнадеживающие результаты для людей с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), самым распространенным типом рака печени - согласно данным, представленным на конгрессе в самый последний момент.

Ингибиторы «иммунных контрольных точек» относятся к классу моноклональных антител, которые помогают иммунной системе бороться с раковыми клетками. Атезолизумаб (Тецентрик), ниволумаб (Опдиво) и пембролизумаб (Кейтруда) взаимодействуют с рецептором PD-1 (рецептор программируемой смерти клетки) - иммунной контрольной точкой Т-лимфоцитов, которая участвует в регуляции иммунитета и восстанавливает Т-клеточную активность против злокачественных клеток. Ипилимумаб (Ервой) направлено воздействует на рецептор CTLA-4 - другую иммунную контрольную точку лимфоцитов, которая подавляет увеличение числа Т-лимфоцитов.

Предварительные результаты, недавно опубликованные в журнале «New England Journal of Medicine», показали, что «атезолизумаб + бевацизумаб» уменьшали риск смерти по сравнению с сорафениб. Через год лечения общий уровень выживаемости составил 67% и 55% соответственно, а медиана продолжительности жизни без признаков прогрессирования заболевания составила 6.8 против 4.3 месяца соответственно. 

Результаты 3 фазы исследования безопасности использования «атезолизумаб+бевацизумаб» показали, что комбинация этих препаратов не приводила к учащению нежелательных реакций по сравнению с сорафениб. Наиболее частовстречающимися неблагоприятными реакциями, связанными с приемом «атезолизумаб+бевацизумаб», были гипертензия, протеинурия, общая усталость и повышение уровня АСТ (фермента печени). Несмотря на то, что нежелательные реакции, связанные с активацией иммунитета, чаще наблюдались в группе «атезолизумаб+бевацизумаб», они успешно поддавались контролю кортикостероидами.

На основе убедительных результатов эффективности использования этих препаратов и с учетом оценки результатов лечения самими пациентами, а также наряду с тщательной оценкой безопасности препаратов, представленной на Международном конгрессе печени, исследователи заключили, что комбинацию  атезолизумаб+бевацизумаб «...следует рассматривать в качестве нового стандарта лечения...» для лиц на поздних стадиях рака печени.

Предварительные данные исследований по использованию комбинаций «ниволумаб+ипилимумаб» и «пембролизумаб+ленватиниб», также продемонстрировали обнадеживающие результаты на поздних стадиях ГЦК.

Презентация Матье Шалуни, Университет Бордо, на EASL 2020.

Люди, живущие с ВИЧ, не подвергаются более высокому риску развития печеночных осложнений и смертельного исхода по причине заболевания печени после проведения терапии по поводу вирусного гепатита С с использованием противовирусных препаратов прямого действия, заявили исследователи по данным анализа французской когорты «HEPAVIH».

Исследователи сопоставили лиц с ВИЧ / ВГС ко-инфекцией с лицами, инфицированными только ВГС, и проанализировали смертность по причине заболеваний печени и других заболеваний после завершения терапии против ВГС с использованием противовирусных препаратов прямого действия. В обшей сложности в исследовании приняло участие 2049 человек с анамнезом ВГС и 592 человек с ВИЧ / ВГС ко-инфекцией. Медиана продолжительности периода наблюдения за участниками исследования составила 2,8 года после завершения терапии по поводу ВГС.

Между двумя группами участников не наблюдалось существенной разницы в частоте возникновения печеночных осложнений или смертельного исхода, связанного с заболеванием печени. Среди ВИЧ-инфицированных лиц отмечалась тенденция к повышению уровня смертности, не связанной с заболеванием печени. Матье Шалуни сказал, что более высокий уровень смертности среди ВИЧ-инфицированных лиц может быть объяснен хроническим ВИЧ-обусловленным воспалением и иммунодефицитом а также более высоким уровнем употребления алкоголя и курения. Как сообщается в статье, опубликованной в этом месяце в журнале «Гепатология», среди участников когорты отмечался более высокий уровень других видов злокачественных новообразований («не-печеночного» рака) и СПИД-неассоциируемых злокачественных новообразований, которые являлись основными причинами смерти среди лиц с ВИЧ-инфекцией во время периода наблюдения.

Презентация Томаса Марьот из Оксфордского университета на EASL 2020.

У лиц с поздними стадиями цирроза печени чаще возникают тяжелые осложнения COVID-19 инфекции и смертельный исход, в то время как лица, прошедшие трансплантацию печени, не подвергались большему риску - заявили исследователи на Конгрессе заболеваний печени.

Доктор Томас Марьот из Оксфордского университета и коллеги проанализировали данные двух международных реестров пациентов с заболеваниями печени и COVID-19. Реестр «SECURE-Сirrhosis» собирает данные о случаях заболеваний в Северной и Южной Америке и в некоторых странах Азии, в то время как реестр Европейской ассоциации исследователей заболеваний печени (EASL) «COVID-HEP» собирает данные из оставшейся части мира. Доктор Марьот сообщил о результатах анализа данных 745 пациентов с хроническими заболеваниями печени и COVID-19, среди которых у 386 человек заболевание печени перешло в стадию цирроза, выявленного до 8 июля 2020 года.

В ходе анализа сравнивались лица без признаков цирроза и лица с тремя стадиями цирроза: по классификации Чайлд-Пью (Child-Pugh) степень тяжести цирроза подразделяется на стадии A, B и C, при этом стадия C рассматривается в качестве наиболее тяжелой стадии цирроза печени.

Повышение тяжести цирроза на одну стадию соответствовало повышению риска неблагоприятных исходов коронавирусной инфекции, включая необходимость в проведении лечения в условиях отделения интенсивной терапии, необходимость в проведении механической вентиляции и к смертельному исходу.

Большинство пациентов без цирроза печени выживали, при этом показатель смертности в этой группе составил 8% среди лиц, нуждающихся в госпитализации, и 21% среди, лиц нуждающихся в искусственной вентиляции легких. Среди лиц с циррозом печени в стадии A уровень смертности составил 22% среди госпитализированных лиц и 52% у лиц, нуждающихся в искусственной вентиляции легких. Среди лиц с циррозом печени в стадии B эти показатели составили 39% и 74%, соответственно. Смертельных исход возникал у более половины госпитализированных пациентов с циррозом в стадии C (54%) и у большинства пациентов, нуждающихся в искусственной вентиляции легких (90%).

Наиболее распространенной причиной смерти у лиц с циррозом и COVID-19 была респираторная недостаточность (71%), что значительно превышало показатель смертности по причине заболевания печени (19%) или сердечно-сосудистых заболеваний (5%). Почти у половины пациентов (46%) с циррозом печени возникала декомпенсация функции печени, но даже в этой подгруппе заболевание легких привело к более высокому уровню смертности, чем осложнения цирроза (64% и 24%, соответственно).

На основании данных этих же двух реестров, профессор Марина Беренгер Хайм из Университета Валенсии в Испании представила результаты анализа данных пациентов с анамнезом трансплантации печени, инфицированных COVID-19. Результаты анализа были опубликованы в журнале «The Lancet Gastroenterology and Hepatology» (Ланцет: Гастроэнтерология и Гепатология).

В анализ вошли 181 реципиентов печени с COVID-19 из 18 стран. Контрольная группа составляла 627 пациентов с COVID-19 без трансплантации печени.

Показатель госпитализации по поводу COVID-19 в обеих группах пациентов были аналогичными (82% и 76% соответственно). Однако пациенты с трансплантированной печенью чаще нуждались в госпитализации в отделение интенсивной терапии (28% против 8%) и в проведении вентиляции легких (20% против 5%). Тем не менее, уровень смертности в группе пациентов с трансплантацией печени был несколько ниже по сравнению с пациентами без трансплантации (19% против 27%).

«Мы должны убедиться, что клиницисты и представители здравоохранения оповещены о том, что трансплантация печени не приводит к повышенной предрасположенности пациентов к возникновению неблагоприятных исходов,» - сказал профессор Томас Берг из Лейпцигского университета в Германии на пресс-брифинге перед конференцией. Он сказал, что более серьезная проблема состоит в том, что лица с заболеваниями печени избегают медицинской помощи по причине страха заражения COVID-19, что в будущем может привести к волне пациентов с запущенными осложнениями заболевания печени.

Тема экспериментальных видов терапии против гепатита В занимала видное место на конференции.

Вирусный гепатит B часто протекает в хронической форме. Доступное в настоящее время лечение может подавлять вирусную репликацию и снижать степень повреждения печени, но не приводит к полному излечению.

Нуклеозидные / нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) частично блокируют репликацию вируса гепатита В (ВГВ), но не блокируют продукцию поверхностного антигена вируса (HBsAg) и не препятствуют пополнению резервуаров cccДНК в гепатоцитах, что способствует возобновлению вирусной репликации при прекращении НИОТ-терапии. По этой причине НИОТ-терапию следует проводить пожизненно, что позволяет длительно контролировать репликацию вируса гепатита B.

Комбинация препаратов НИОТ с противовирусными препаратами, позволяющими непосредственно блокировать проникновение вируса в гепатоциты или препятствовать продукции вирусных антигенов, рассматривается в качестве варианта, который скорее всего может привести к длительной ремиссии - подавлению вируса без необходимости в дальнейшем лечении.

Для достижения ремиссии необходима комбинированная терапия. «Длительная ремиссия» означает исчезновение всех вирусных антигенов (например HBsAg, HBeAg) и ДНК вируса ВГВ из крови пациентов, но сохранение антител. При этом cccДНК вируса гепатита B сохраняется в клетках печени. До сих пор ученым не удается удалить cccДНК ВГВ из клеток печени, что позволило бы добиться «полного излечения». сссДНК формирует внутриклеточные резервуары вируса, которые приводят к продолжающейся репликации вируса.

JNJ-3989 - небольшой нарушающий РНК-агент, разрабатываемый «Arrowhead и Janssen» (компанией Джонсон & Джонсон). РНК-интерференции (siRNA) связывается с матричной РНК (mRNA), предотвращая транскрипцию матричной РНК, которая участвует в производстве вирусных антигенов, в том числе ВГВ-полимеразы и поверхностного антигена (HBsAg).

Профессор Эдвард Гейн предоставил результаты 48-недельного периода наблюдения в ходе 2 фазы исследования. Через 48 недель после последней инъекции экспериментального препарата «JNJ-3989», 34% участников исследования удерживали снижение уровня HBsAg по крайней мере на 1логарифм₁₀ МЕ/мл. В будущем планируется провести тестирование комбинации двух препаратов «JNJ-3989+НИОТ» с добавлением / или без добавления препарата «JNJ-6379», который относится к модуляторам сборки капсида вируса.

Экспериментальный препарат «GSK-3228836» - антисенс-олигонуклеотид - цепь нуклеиновых кислот, предназначенная для нарушения структуры РНК ВГВ, что предотвращает транскрипцию вирусных антигенов. Препарат «GSK-3228836» разрабатывается компанией Глаксо Смит Клайн (GlaxoSmithKline). Результаты 2а фазы исследования, представленные на конгрессе показали, что среднее снижение концентрации HBsAg составило -1,55 логарифм₁₀ МЕ/мл на 29 дне исследования (по сравнению с плацебо-группой) среди лиц без предшествующего лечения НИОТ-препаратами. Препарат «GSK-3228836» будет использован в 2б фазе исследования, в ходе которого будут сравниваться более длительные режимы применения препарата.

В то же время, препарат «селгантолимод» (selgantolimod) - агонист толл-подобного рецептора, разработанный для стимуляции иммунного ответа к ВГВ , проявил только умеренный эффект на концентрацию HBsAg в ходе 2 фазы исследования по безопасности и эффективности препарата.

Селгантолимод относится к иммуномодуляторам, которые регулируют иммунный ответ организма к ВГВ. Агонисты толл-подобного рецептора являются соединениями, которые стимулируют толл-рецепторы клеток печени, что приводит к продукции интерферонов, активации естественных клеток-убийц и T - лимфоцитов против вируса гепатита В. Несколько компаний занимаются разработкой агонистов толл-подобных рецепторов в качестве потенциальных иммуномодуляторов с целью их применения в лечении вирусного гепатита В.

В ходе 2 фазы исследования только у одного из 36 человек, получивших селгантолимод, отмечалось снижение концентрации HBsAg более чем на 1логарифм₁₀ МЕ/мл.

Профессор Хейнер Уэдемейер из Университетской больницы Эссена.

Высокие дозы булевиртид (Гепклудекс) в сочетании с пегилированным альфа-2a интерфероном «Пегасис» (Pegasys) или с тенофовир дизопроксил фумарат (ТДФ; Viread) позволяют подавить репликацию вируса дельта-гепатита (ВГД), - по данным презентации, представленной на конгрессе. Более того, у трети участников исследования, принимавших булевиртид в комбинации с ТДФ, сохранялся неопределяемый уровень вирусной нагрузки ВГД после прекращения терапии. Булевиртид был одобрен в ЕС для лечения вирусного дельта-гепатита 31 июля 2020 года.

Только каждая четвертая страна с высоким уровнем дохода населения достигнет намеченной цели по искоренению вирусного гепатита С к 2030, в то время как почти двум третям стран потребуется еще 20 лет при настоящих темпах прогресса - согласно анализу данных в 45 странах, результат которого был представлен на конгрессе Хоми Разави (Homie Razavi) из Центра Статистики заболеваемости населения.

В 2016 году государства - члены Всемирной организации здравоохранения согласились вместе работать в направлении по ликвидации вирусного гепатита В и С к 2030 году. Государства запланировали снизить уровень смертности от гепатита В и С на 65% за счет повышения уровня выявляемости вирусных гепатитов до 90%, предоставления лечения 80% нуждающихся лиц, и за счет снижения уровня заболеваемости на 90% (предыдущая цель по снижению заболеваемости была  80%).

Центр статистики заболеваемости населения использовал самые последние данные лечебно-диагностических показателей среди населения для разработки статистической модели, позволяющей прогнозировать темпы сокращения смертности и заболеваемости ВГС в 45 странах с высоким уровнем дохода населения.

Сравнение данных анализа за 2019 год с данными текущего года показало, что только 11 из 45 стран находятся на пути к достижению намеченных целей по ликвидации ВГС к 2030 году, по данным 2019 года этот показатель составлял 9 стран.

Австралия, Канада, Франция, Германия, Исландия, Италия, Япония, Испания, Швейцария, Швеция и Великобритания смогут достичь намеченных целей к 2030 году.